Dulaglutide
FDA-zugelassenAuch bekannt als: Trulicity, LY2189265
Dulaglutide (Trulicity) ist ein GLP-1-Rezeptoragonist, der 2014 von der FDA für die Behandlung von Typ-2-Diabetes zugelassen wurde. Es besteht aus einem modifizierten GLP-1-Analogon, das über einen Linker an einen modifizierten IgG4-Fc-Antikörper fusioniert ist. Diese Fc-Fusion verleiht dem Molekül eine Halbwertszeit von circa 5 Tagen und ermöglicht die einmal wöchentliche Dosierung. Die REWIND-Studie (Gerstein et al. 2019, 9901 Patienten, Median 5,4 Jahre Follow-up) zeigte eine 12-prozentige Reduktion schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE), was Dulaglutide zur ersten GLP-1-RA mit Nachweis der primären kardiovaskulären Prävention machte.
KATEGORIE
Fettabbau & Stoffwechsel
HALBWERTSZEIT
Circa 5 Tage
VERABREICHUNG
Subkutan
EVIDENZ
Sehr hoch
ANWENDUNGSDAUER
Dauertherapie
Aktueller Status: FDA-zugelassen
FDA-zugelassen als Trulicity (2014) für Typ-2-Diabetes mellitus. Auch für kardiovaskuläre Risikoreduktion bei T2D zugelassen basierend auf der REWIND-Studie. Entwickelt von Eli Lilly. Verfügbar als vorgefüllter Pen für einmal wöchentliche subkutane Injektion. Dosierungen: 0,75, 1,5, 3,0 und 4,5 mg.
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Wirkmechanismus
Dulaglutide aktiviert den GLP-1-Rezeptor, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor, der auf den Beta-Zellen des Pankreas, im Gastrointestinaltrakt und im zentralen Nervensystem exprimiert wird. Die GLP-1R-Aktivierung auf pankreatischen Beta-Zellen stimuliert die glukoseabhängige Insulinsekretion: Insulin wird nur bei erhöhtem Blutzucker freigesetzt, was das Hypoglykämie-Risiko gegenüber Sulfonylharnstoffen oder Insulin reduziert. Gleichzeitig supprimiert GLP-1R-Aktivierung die Glucagon-Sekretion aus Alpha-Zellen, was die hepatische Glukoseproduktion reduziert. Im Gastrointestinaltrakt verlangsamt Dulaglutide die Magenentleerung, was postprandiale Glukosespitzen abflacht und zur Sättigung beiträgt. Zentral aktiviert Dulaglutide GLP-1-Rezeptoren im Hypothalamus und Hirnstamm, was Appetit supprimiert und zu moderatem Gewichtsverlust führt. Die Fc-Fusion-Technologie schützt das Molekül vor proteolytischem Abbau und nutzt den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) für intrazelluläres Recycling, denselben Mechanismus, der therapeutischen Antikörpern ihre lange Halbwertszeit verleiht. Das Molekulargewicht von circa 59.670 Da ist deutlich größer als das von Semaglutide (circa 4.114 Da), was die unterschiedlichen pharmakokinetischen Strategien der beiden GLP-1-RAs widerspiegelt.
Dosierung
Typ-2-Diabetes (Trulicity)
Dosis
0,75 bis 4,5 mg
Frequenz
Einmal wöchentlich
Verabreichung
Subkutane Injektion (vorgefüllter Pen)
Start mit 0,75 mg. Steigerung auf 1,5 mg nach mindestens 4 Wochen. Weitere Steigerung auf 3,0 und 4,5 mg möglich (AWARD-11). Flexibler Injektionszeitpunkt, immer am gleichen Wochentag.
Timing & Einnahme
Beste Einnahmezeit
Flexibel (gleicher Wochentag)
Mahlzeiten
Unabhängig von Mahlzeiten
Warum dieses Timing?
Einmal wöchentlich am gleichen Wochentag. Keine Nahrungsinteraktion. Der Tag kann bei Bedarf gewechselt werden, solange mindestens 3 Tage zwischen zwei Injektionen liegen.
Mögliche Nebenwirkungen
Nicht jeder erlebt diese Effekte. Individuelle Reaktionen variieren.
Studienlage (6 Studien)
Das AWARD-Studienprogramm (Assessment of Weekly AdministRation of LY2189265 in Diabetes) umfasst über 10 Phase-III-Studien. AWARD-1 (Wysham et al. 2014) zeigte Überlegenheit gegenüber Exenatide mit HbA1c-Reduktion von 1,51 Prozentpunkten. AWARD-6 (Dungan et al. 2014) demonstrierte Nicht-Unterlegenheit gegenüber Liraglutide. AWARD-7 (Tuttle et al. 2018) zeigte bei Patienten mit CKD Stadium 3 bis 4 einen langsameren eGFR-Abfall unter Dulaglutide. AWARD-11 (Frias et al. 2021) validierte die höheren Dosen 3,0 und 4,5 mg. Die REWIND-Studie (Gerstein et al. 2019) war die erste GLP-1-RA-Studie mit überwiegend primärer kardiovaskulärer Prävention.
Dulaglutide und kardiovaskuläre Outcomes bei Typ-2-Diabetes (REWIND)
Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P et al. · Lancet · 2019
Dulaglutide 1,5 mg wöchentlich reduzierte MACE um 12 Prozent gegenüber Placebo (HR 0,88, 95% CI 0,79 bis 0,99, p = 0,026) über median 5,4 Jahre. 46,3 Prozent waren Frauen, medianes HbA1c 7,2 Prozent. Erste GLP-1-RA-Studie mit überwiegend primärer kardiovaskulärer Prävention (69 Prozent ohne vorherige CV-Erkrankung).
Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutide als Add-on zu Pioglitazon und Metformin versus Exenatide (AWARD-1)
Wysham C, Blevins T, Arakaki R, Colon G, Garcia P, Atisso C, Kuhstoss D, Lakshmanan M · Diabetes Care · 2014
Dulaglutide 1,5 mg: HbA1c-Reduktion von 1,51 Prozentpunkten versus 0,99 für Exenatide und 0,46 für Placebo. Beide Dulaglutide-Dosen waren Exenatide signifikant überlegen (p < 0,001) bei weniger Hypoglykämien und einmal wöchentlicher statt zweimal täglicher Dosierung.
Dulaglutide einmal wöchentlich versus Liraglutide einmal täglich bei Metformin-behandelten Patienten (AWARD-6)
Dungan KM, Povedano ST, Forst T, Gonzalez JG, Atisso C, Sealls W, Fahrbach JL · Lancet · 2014
Dulaglutide 1,5 mg wöchentlich war nicht-inferior zu Liraglutide 1,8 mg täglich bezüglich HbA1c-Reduktion (1,42 versus 1,36 Prozentpunkte, Differenz minus 0,06, p für Non-Inferiority < 0,0001). Ähnliches Sicherheitsprofil bei dem Vorteil der wöchentlichen statt täglichen Dosierung.
Dulaglutide versus Insulin Glargin bei chronischer Nierenerkrankung (AWARD-7)
Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, Busch RS, Zimmermann AG, Woodward DB, Botros FT · Lancet Diabetes and Endocrinology · 2018
Dulaglutide war nicht-inferior zu Insulin Glargin bezüglich HbA1c bei Patienten mit moderater bis schwerer CKD. Entscheidend: Die eGFR war nach 52 Wochen unter Dulaglutide signifikant höher als unter Insulin Glargin (34,0 versus 31,3 ml/min/1,73 m2, p = 0,005), was auf eine nierenprotektive Wirkung hindeutet.
Dulaglutide als Add-on zu SGLT2-Inhibitoren (AWARD-10)
Ludvik B, Frias JP, Tinahones FJ, Wainstein J, Jiang H, Robertson KE, Garcia-Perez LE, Woodward DB, Milicevic Z · Lancet Diabetes and Endocrinology · 2018
Dulaglutide 1,5 mg als Add-on zu SGLT2-Inhibitoren reduzierte HbA1c um 1,34 Prozentpunkte versus 0,54 für Placebo (p < 0,0001). Die Kombination von GLP-1-RA und SGLT2-Inhibitor nutzt komplementäre Wirkmechanismen für additive glykämische Kontrolle und Gewichtsreduktion.
Wirksamkeit und Sicherheit von Dulaglutide 3,0 und 4,5 mg versus 1,5 mg (AWARD-11)
Frias JP, Bonora E, Nevarez Ruiz L, Li YG, Yu Z, Milicevic Z, Malik R, Bethel MA, Cox DA · Diabetes Care · 2021
Dulaglutide 4,5 mg war 1,5 mg überlegen bezüglich HbA1c-Reduktion (1,87 versus 1,53 Prozentpunkte, Differenz 0,34, p < 0,001) und Gewichtsverlust (4,7 versus 3,1 kg, Differenz 1,6 kg, p < 0,001). Die höheren Dosen hatten ein ähnliches Sicherheitsprofil mit etwas mehr gastrointestinalen Nebenwirkungen.