FOXO4-DRI

FOXO4-DRI ist ein D-Retro-Inverso-Peptid, das die Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor FOXO4 und dem Tumorsuppressor p53 in seneszenten Zellen stört. In seneszenten Zellen wird FOXO4 hochreguliert und bindet an p53 in nukleären PML-Bodies, wodurch p53 sequestiert wird und seine pro-apoptotische Funktion verliert. Dies ist der zentrale Mechanismus der seneszenten Zellverlängerung. FOXO4-DRI konkurriert mit endogenem FOXO4 um diese p53-Bindungsstelle, mit dem Ergebnis der Freisetzung von p53 aus der Sequestrierung. Das freigesetzte p53 transloziert in den Zellkern und aktiviert pro-apoptotische Zielgene einschließlich BAX, PUMA und NOXA. Dies führt zur Aktivierung der intrinsischen Caspase-Kaskade über mitochondriale äußere Membrandepolarisation, Cytochrom-c-Freisetzung und abschließende Caspase-3-Aktivierung. Die Selektivität für seneszente Zellen entsteht, weil diese Zellen durch FOXO4-Überexpression und die resultierende FOXO4-p53-Interaktion charakterisiert sind, während normale Zellen diese Abhängigkeit nicht aufweisen. Normale Zellen exprimieren nicht das Maß an FOXO4, das nötig ist, damit FOXO4-DRI effektiv wirken kann. Die D-Retro-Inverso-Modifikation (alle D-Aminosäuren in umgekehrter Sequenz) erzeugt ein Peptid mit identischer Sekundär- und Tertiärstruktur wie das native L-Peptid, ist aber völlig resistent gegen Proteasen und Peptidase-Abbau. Dies ermöglicht verlängerte Halbwertzeiten und verbesserte Bioverfügbarkeit.