Pasireotide
FDA-zugelassenAuch bekannt als: Signifor, Signifor LAR, SOM-230, SOM230, Pasireotid
Pasireotide ist ein zyklisches Hexapeptid-Somatostatin-Analog mit breitem Rezeptorprofil: Es bindet an SSTR1, 2, 3 und 5 mit besonders hoher Affinität für SSTR5 (40-fach höher als Octreotid). Es hemmt die ACTH-Sekretion bei Morbus Cushing und die GH-Sekretion bei Akromegalie. Pasireotide war 2012 das erste zugelassene Medikament gezielt für die medikamentöse Therapie des Morbus Cushing.
KATEGORIE
Wachstumshormon & Schlaf
HALBWERTSZEIT
~12 Stunden (SC), LAR: kontinuierliche Freisetzung über 28 Tage
VERABREICHUNG
Subkutan / Intramuskulär (LAR)
EVIDENZ
Sehr hoch
ANWENDUNGSDAUER
Dauerhafte Therapie
Aktueller Status: FDA-zugelassen
FDA-zugelassen Dezember 2012 (Signifor SC) für Morbus Cushing bei Erwachsenen. Signifor LAR zugelassen 2014 für Akromegalie. Entwickelt von Novartis.
Beliebt für
Wirkmechanismus
Pasireotide ist ein zyklisches Hexapeptid aus sechs Aminosäuren (L-Phenylglycyl, D-Tryptophyl, L-Lysyl, O-Benzyl-L-Tyrosyl, L-Phenylalanyl und modifiziertes L-Hydroxyprolin), das die Wirkung des natürlichen Somatostatins nachahmt, aber mit deutlich verlängerter Halbwertszeit. Rezeptorbindung: Pasireotide bindet an SSTR1, 2, 3 und 5 mit besonders hoher Affinität für SSTR5. Im Vergleich zu Octreotid ist die Affinität für SSTR5 etwa 40-fach höher, für SSTR1 30-fach und für SSTR3 5-fach höher, während die SSTR2-Affinität vergleichbar ist. Bei Morbus Cushing: ACTH-produzierende Hypophysenadenome (Kortikotroph-Adenome) exprimieren primär SSTR5 und weniger SSTR2. Pasireotide hemmt über SSTR5 die ACTH-Sekretion aus dem Adenom und reduziert dadurch die Cortisol-Überproduktion der Nebennieren. Zusätzlich hemmt Pasireotide die POMC-Transkription (Proopiomelanocortin, das Vorläufermolekül von ACTH) und zeigt antiproliferative Effekte auf Tumorzellen. Bei Akromegalie: Pasireotide hemmt die GH-Sekretion aus somatotropen Zellen und senkt IGF-1. Es ist wirksam bei Patienten, die auf Octreotid nicht ausreichend ansprechen. Hauptnebenwirkung Hyperglykämie: Somatostatin-Analoga hemmen die Insulinsekretion aus den Beta-Zellen des Pankreas und den Inkretin-Effekt (GLP-1 und GIP). Da Pasireotide stärker an SSTR5 bindet (der auf Beta-Zellen exprimiert wird), ist die Hyperglykämie ausgeprägter als bei Octreotid. Gleichzeitig wird Glucagon nur moderat supprimiert, was das Gleichgewicht weiter in Richtung Hyperglykämie verschiebt.
Dosierung
Zugelassene Dosierung SC (Morbus Cushing)
Dosis
600–900 µg
Frequenz
2x täglich
Verabreichung
Subkutane Injektion
Start mit 600 µg 2x täglich, Eskalation auf 900 µg nach 2 Monaten bei unzureichendem Ansprechen möglich.
LAR-Formulierung (Akromegalie)
Dosis
40–60 mg
Frequenz
Alle 4 Wochen
Verabreichung
Intramuskuläre Injektion
Signifor LAR. Startdosis 40 mg monatlich, Steigerung auf 60 mg bei unzureichendem Ansprechen.
LAR-Formulierung (Morbus Cushing)
Dosis
10–30 mg
Frequenz
Alle 4 Wochen
Verabreichung
Intramuskuläre Injektion
Startdosis 10 mg monatlich, Dosissteigerung bis 30 mg bei Bedarf.
Timing & Einnahme
Beste Einnahmezeit
Morgens und abends, möglichst zu gleichbleibenden Zeiten
Mahlzeiten
Unabhängig von Mahlzeiten injizierbar
Warum dieses Timing?
Die zweimalige tägliche Gabe sorgt bei einer Halbwertszeit von ~12 Stunden für eine gleichmäßige SSTR5-Besetzung über 24 Stunden. Regelmäßige Zeiten verbessern die Compliance und halten stabile Plasmaspiegel aufrecht.
Mögliche Nebenwirkungen
Nicht jeder erlebt diese Effekte. Individuelle Reaktionen variieren.
Studienlage (8 Studien)
Pasireotide (SOM-230) wurde von Novartis entwickelt und erhielt im Dezember 2012 die FDA-Zulassung als Signifor SC für Morbus Cushing. Die pivotale Phase-3-Studie im New England Journal of Medicine (n=162) zeigte eine signifikante Reduktion des freien Cortisols im 24-Stunden-Urin, wobei 15-26% der Patienten eine Normalisierung bei Monat 6 erreichten. Der Median des freien Cortisols sank um etwa 50% innerhalb der ersten zwei Monate. 2014 folgte die Zulassung der LAR-Formulierung (monatliche IM-Injektion) für Akromegalie. Die LAR-Phase-3-Studie (n=150) erreichte eine UFC-Normalisierung bei etwa 40% der Patienten bei Monat 7. Die häufigste relevante Nebenwirkung ist Hyperglykämie (bei 73% der Patienten), bedingt durch Hemmung der Insulinsekretion.
A 12-month phase 3 study of pasireotide in Cushing's disease
Colao A et al. · New England Journal of Medicine · 2012
Pivotale Studie: 600/900 µg SC 2x täglich. 15-26% der Patienten erreichten eine Normalisierung des freien Cortisols im Urin bei Monat 6. Medianes UFC sank um ~50% innerhalb von 2 Monaten. Basis der FDA-Zulassung 2012.
Efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing's disease: a 12 month clinical trial
Lacroix A et al. · Lancet Diabetes & Endocrinology · 2018
Phase-3-Studie der LAR-Formulierung: ~41% UFC-Normalisierung bei Monat 7 in beiden Dosisgruppen (10 mg und 30 mg). Ähnliches Sicherheitsprofil wie die SC-Formulierung. Vorteil: nur monatliche Injektion nötig.
Long-term efficacy and safety of once-monthly pasireotide in Cushing's disease: A Phase III extension study
Fleseriu M et al. · Clinical Endocrinology · 2019
Langzeitdaten der LAR-Studie: 53,1% der Patienten hatten bei letzter Bewertung normales UFC. Klinische Verbesserungen blieben über die Zeit stabil. Keine neuen Sicherheitssignale.
Safety and Efficacy of Subcutaneous Pasireotide in Patients With Cushing's Disease: Results From an Open-Label, Multicenter, Single-Arm, Multinational, Expanded-Access Study
Fleseriu M et al. · Frontiers in Endocrinology · 2019
Real-World-Daten: UFC-Normalisierung bei ~50% der auswertbaren Patienten nach 12 Wochen. Verbesserung klinischer Symptome und Lebensqualität. Hyperglykämie bei 40,4% als häufigstes relevantes Ereignis.
Pasireotide (SOM230) demonstrates efficacy and safety in patients with acromegaly: a randomized, multicenter, phase II trial
Petersenn S et al. · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 2010
Phase-2-Studie bei Akromegalie: 27% biochemische Response (GH ≤2,5 µg/L + normales IGF-1) nach 3 Monaten, verglichen mit 9% unter Octreotid. 39% Tumorvolumenreduktion >20%.
Pasireotide (SOM230): development, mechanism of action and potential applications
Schmid HA · Molecular and Cellular Endocrinology · 2008
Grundlagenarbeit von Novartis: Beschreibt die Entwicklung von SOM230, das breite Somatostatin-Rezeptorprofil (SSTR1, 2, 3, 5), präklinische Daten zu GH-, IGF-1- und ACTH-Suppression und das Potenzial als erster gezielter Wirkstoff bei Morbus Cushing.
Pasireotide: a review of its use in Cushing's disease
McKeage K · Drugs · 2013
Umfassender Review: Pasireotide senkt UFC signifikant durch SSTR5-vermittelte ACTH-Hemmung. Bis zu 25% der Patienten erreichen UFC-Normalisierung. Reduktion ist schnell (1-2 Monate) und nachhaltig (bis 24 Monate).
Pasireotide: Mechanism of Action and Clinical Applications
Sawicka-Gutaj N et al. · Current Drug Metabolism · 2018
Review der klinischen Anwendungen: Pasireotide bietet biochemische Kontrolle, Tumorverkleinerung und Verbesserung der Lebensqualität bei Morbus Cushing und Akromegalie. Potenzial auch bei neuroendokrinen Tumoren und zur Prävention postoperativer Komplikationen nach Pankreasresektionen.