Was genau ist der Drug Affinity Complex (DAC) und wie funktioniert er?

Der DAC ist eine Maleimido-Gruppe, die am C-Terminus von CJC-1295 angebracht wird. Nach subkutaner Injektion reagiert diese Gruppe innerhalb von Minuten mit dem freien Cystein-34 auf Serumalbumin und bildet eine kovalente Thioether-Bindung. Da Albumin eine Plasmahalbwertszeit von etwa 19 Tagen hat, wird das Peptid so vor enzymatischem Abbau geschützt und die Halbwertszeit von wenigen Minuten auf 5,8 bis 8,1 Tage verlängert.

Was ist der Unterschied zwischen CJC-1295 mit und ohne DAC?

CJC-1295 ohne DAC, auch Mod GRF 1-29 genannt, hat eine Halbwertszeit von nur etwa 30 Minuten und erzeugt kurze, natürliche GH-Pulse. CJC-1295 DAC dagegen wirkt 6 bis 8 Tage und erzeugt eine kontinuierliche basale GH-Erhöhung. Mod GRF 1-29 mimickt die natürliche Physiologie besser, erfordert aber 2 bis 3 tägliche Injektionen. CJC-1295 DAC ist potenter und bequemer mit nur einer wöchentlichen Injektion.

Kann CJC-1295 DAC mit Ipamorelin kombiniert werden?

Theoretisch ja, da CJC-1295 den GHRH-Rezeptor und Ipamorelin den Ghrelin-Rezeptor stimuliert. In der Praxis wird jedoch meist Mod GRF 1-29 (ohne DAC) für die Ipamorelin-Kombination bevorzugt, da die pulsatile Stimulation beider Rezeptoren den synergistischen Effekt maximiert. Die kontinuierliche basale GH-Erhöhung durch CJC-1295 DAC harmoniert weniger gut mit den kurzen Ipamorelin-Pulsen.

Warum wurde die klinische Entwicklung von CJC-1295 eingestellt?

Im Juli 2006 wurde eine Phase-2-Studie zur Behandlung von HIV-assoziierter Lipodystrophie gestoppt, nachdem ein Studienteilnehmer in Argentinien nach seiner elften Injektion an einem Myokardinfarkt verstarb. Der behandelnde Arzt beurteilte den Vorfall als wahrscheinlich durch eine asymptomatische koronare Herzerkrankung mit Plaqueruptur verursacht und nicht mit CJC-1295 zusammenhängend. Die Studie umfasste 192 HIV-positive Patienten. ConjuChem stellte die Entwicklung dennoch vorsorglich ein.

Wie wirkt sich CJC-1295 DAC auf den Schlaf aus?

Die erhöhte GH-Freisetzung in der Nacht vertieft den Slow-Wave-Sleep (Tiefschlaf), was zu subjektiv erholsamerem Schlaf und lebhafteren Träumen führt. Dieser Effekt tritt typischerweise innerhalb der ersten ein bis zwei Wochen ein und ist einer der am konsistentesten berichteten Vorteile. Da CJC-1295 DAC die GH-Spiegel kontinuierlich erhöht, ist der Schlafeffekt tendenziell ausgeprägter als bei der kurzwirksamen Variante.

Kann CJC-1295 DAC den Blutzucker beeinflussen?

Ja. Wachstumshormon fördert die hepatische Glukoneogenese und kann den Nüchternblutzucker anheben. Da CJC-1295 DAC die GH-Spiegel kontinuierlich über Tage erhöht, ist dieses Risiko etwas ausgeprägter als bei pulsatilen GH-Sekretaogen. Bei Langzeitanwendung über 3 Monate hinaus sollten Nüchternblutzucker und HbA1c regelmäßig kontrolliert werden. Personen mit Diabetes oder Prädiabetes sollten CJC-1295 nur unter ärztlicher Aufsicht verwenden.

Wie lange sollte ein CJC-1295-DAC-Zyklus dauern?

Typische Zyklen umfassen 8 bis 12 Wochen, gefolgt von einer Pause von 4 bis 6 Wochen. Diese Pausierung dient der GHRH-Rezeptor-Resensitivierung und minimiert das Risiko einer Tachyphylaxie. Langzeitanwendung über 12 Wochen hinaus wird von vielen Fachleuten nicht empfohlen, da die langfristige Sicherheit am Menschen nicht ausreichend untersucht ist.

Welche Zeichen deuten auf zu hohe GH-Spiegel hin?

Typische Anzeichen einer übermäßigen GH-Stimulation umfassen Wasserretention mit geschwollenen Händen und Füßen, ein aufgedunsenes Gesicht am Morgen, Kribbeln oder Taubheitsgefühl in den Extremitäten (ähnlich einem Karpaltunnelsyndrom), Gelenkschmerzen sowie erhöhten Nüchternblutzucker. Bei diesen Symptomen sollte die Dosis reduziert oder eine Pause eingelegt werden.

Wie wird CJC-1295 DAC gelagert und rekonstituiert?

Als Lyophilisat bei 2 bis 8 Grad Celsius oder bei Raumtemperatur (unter 25 Grad) lagern. Zur Rekonstitution bakteriostatisches Wasser langsam an der Glaswand des Vials hinunterlaufen lassen und nicht schütteln. Nach Rekonstitution bei 2 bis 8 Grad im Kühlschrank aufbewahren und innerhalb von 4 Wochen aufbrauchen. Die lange Halbwertszeit des Peptids bezieht sich auf die Plasmapharmakokinetik, nicht auf die Lagerstabilität der Lösung.

CJC-1295 DAC

Phase 2

Auch bekannt als: CJC-1295 with DAC, DAC:GRF, Drug Affinity Complex CJC-1295

CJC-1295 DAC ist ein synthetisches GHRH-Analogon (Growth Hormone Releasing Hormone), das durch eine Drug Affinity Complex (DAC)-Modifikation kovalent an Serumalbumin bindet. Diese Technologie verlängert die Halbwertszeit von wenigen Minuten (natives GHRH) auf 5,8 bis 8,1 Tage, was eine einmal wöchentliche Dosierung ermöglicht. In der Phase-2-Studie von Teichman et al. erhöhte eine einzelne subkutane Injektion die GH-Spiegel um das 2- bis 10-Fache für über 6 Tage und die IGF-1-Spiegel um das 1,5- bis 3-Fache für 9 bis 11 Tage. Entwickelt von ConjuChem Biotechnologies, wurde die klinische Entwicklung 2006 eingestellt.

KATEGORIE

Wachstumshormon & Schlaf

HALBWERTSZEIT

5,8 bis 8,1 Tage (geschätzte Plasmahalbwertszeit)

VERABREICHUNG

Subkutan

EVIDENZ

Mittel

ANWENDUNGSDAUER

8 bis 12 Wochen

PräklinischNur Tier- und Laborstudien. Keine kontrollierten Humanstudien abgeschlossen.

Phase 1Erste Sicherheitsstudien am Menschen. Kleine Gruppen (20-80 Probanden).

Phase 2Wirksamkeits- und Dosisfindungsstudien. Mittlere Gruppen (100-300 Probanden).

Phase 3Groß angelegte Wirksamkeitsstudien. Tausende Probanden, Vergleich mit Placebo.

FDA-zugelassenVon der FDA als sicher und wirksam eingestuft. Verschreibungspflichtiges Medikament.

Aktueller Status: Phase 2

Phase-2-Studien an gesunden Erwachsenen abgeschlossen. Signifikante und anhaltende GH- sowie IGF-1-Erhöhung nachgewiesen. Klinische Entwicklung wurde 2006 nach einem Todesfall in einer HIV-Lipodystrophie-Studie eingestellt. Nicht FDA-zugelassen. Weit verbreitet als Forschungspeptid.

Beliebt für

WachstumshormonMuskelaufbauAnti-AgingSchlaf

Wirkmechanismus

CJC-1295 DAC wirkt als langwirksames GHRH-Analogon mit einem einzigartigen pharmakokinetischen Profil. Nach subkutaner Injektion geht die Maleimido-Gruppe am C-Terminus eine kovalente Thioether-Bindung mit dem Cystein-34 von Serumalbumin ein. Da Albumin eine Plasmahalbwertszeit von rund 19 Tagen besitzt, wird CJC-1295 so vor dem enzymatischen Abbau durch DPP-IV und Neprilysin geschützt. Am GHRH-Rezeptor der somatotropen Zellen in der Adenohypophyse aktiviert CJC-1295 die Adenylatzyklase und den cAMP/PKA-Signalweg, was sowohl die Transkription des GH-Gens als auch die Freisetzung gespeicherten Wachstumshormons stimuliert. Im Unterschied zu kurzwirksamen GHRH-Analoga erzeugt die DAC-Version eine basale, kontinuierliche GH-Elevation: Die Trough-Werte steigen laut Ionescu und Frohman um das 7,5-Fache, während das mittlere 24-Stunden-GH um 46 Prozent zunimmt. Bemerkenswert ist, dass die natürliche GH-Pulsatilität dabei vollständig erhalten bleibt. Die sustained GH-Elevation stimuliert die hepatische IGF-1-Produktion über Tage hinweg, wobei IGF-1-Spiegel bei wiederholter Gabe kumulativ ansteigen und bis zu 28 Tage über der Baseline erhöht bleiben.

Dosierung

Standard (wöchentlich)

Dosis

2 mg

Frequenz

1x pro Woche

Verabreichung

Subkutane Injektion

Zyklus: 8 bis 12 Wochen

Aufgrund der langen Halbwertszeit genügt eine wöchentliche Injektion. Abends injizieren, um den natürlichen nächtlichen GH-Puls zu nutzen.

Timing & Einnahme

Beste Einnahmezeit

Abends vor dem Schlafengehen

Mahlzeiten

Nüchtern (mindestens 2 Stunden nach letzter Mahlzeit)

Warum dieses Timing?

Die abendliche Gabe synchronisiert mit dem natürlichen nächtlichen GH-Puls und maximiert den Tiefschlaf-Effekt. Nüchternzustand ist wichtig, da postprandiale Insulinspitzen die hypophysäre GH-Freisetzung supprimieren.

Mögliche Nebenwirkungen

Nicht jeder erlebt diese Effekte. Individuelle Reaktionen variieren.

Wasserretention (geschwollene Hände, Gesicht)häufig

Kribbeln oder Taubheitsgefühl in den Extremitätengelegentlich

Erhöhter Appetitgelegentlich

Reaktion an der Injektionsstelle (Rötung, Schwellung)gelegentlich

Müdigkeit oder Schläfrigkeitselten

Erhöhter Nüchternblutzucker bei Langzeitanwendungselten

Studienlage (6 Studien)

Phase-2-Studie an 31 gesunden Probanden: Eine einzelne SC-Injektion (30 bis 60 Mikrogramm pro Kilogramm) erhöhte GH um das 2- bis 10-Fache für über 6 Tage und IGF-1 um das 1,5- bis 3-Fache für 9 bis 11 Tage. Wiederholte wöchentliche Gaben zeigten einen kumulativen Effekt, wobei IGF-1 über 28 Tage erhöht blieb. Gut vertragen, dosisabhängige Wirkung, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen in der Studie.

Phase-2-Studie: Prolongierte GH- und IGF-1-Stimulation durch CJC-1295

Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 2006

31 gesunde Probanden (21 bis 61 Jahre)28 und 49 Tage (zwei Studien)

Einzelinjektion CJC-1295: Dosisabhängige GH-Erhöhung um das 2- bis 10-Fache für über 6 Tage, IGF-1-Erhöhung um das 1,5- bis 3-Fache für 9 bis 11 Tage. Geschätzte Halbwertszeit 5,8 bis 8,1 Tage. Wiederholte wöchentliche Gaben zeigten kumulativen IGF-1-Anstieg über 28 Tage. Gut vertragen, keine schwerwiegenden Nebenwirkungen.

GH-Pulsatilität bleibt unter kontinuierlicher CJC-1295-Stimulation erhalten

Ionescu M, Frohman LA · Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism · 2006

Gesunde Männer (20 bis 40 Jahre)12-Stunden-Blutentnahme vor und 1 Woche nach Injektion

CJC-1295 erhöhte basale (Trough-)GH-Spiegel um das 7,5-Fache und mittlere GH-Spiegel um 46 Prozent, während Frequenz und Amplitude der GH-Pulse unverändert blieben. Die IGF-1-Spiegel stiegen um 45 Prozent. Die pulsatile GH-Freisetzung blieb vollständig erhalten.

Identifikation von CJC-1295 als langwirksames GRF-Analogon mittels Albumin-Biokonjugation

Jetté L, Léger R, Thibaudeau K, Benquet C, Robitaille M, Pellerin I, Paradis V, van Wyk P, Pham K, Bridon DP · Endocrinology · 2005

In-vivo-Biokonjugation von CJC-1295 an Serumalbumin über eine Maleimido-Gruppe auf Cystein-34. CJC-1295 zeigte eine 4-fache Steigerung der GH-AUC gegenüber nativem hGRF(1-29) und war über 72 Stunden im Plasma nachweisbar. Western-Blot bestätigte stabile Albumin-Bindung.

CJC-1295 normalisiert Wachstum im GHRH-Knockout-Mausmodell

Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R · American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism · 2006

Tägliche CJC-1295-Gabe (2 Mikrogramm) normalisierte Körpergewicht, Körperlänge, Knochenentwicklung und Körperkomposition in GHRHKO-Mäusen vollständig. CJC-1295 stimulierte die Proliferation somatotroper Zellen und erhöhte GH-mRNA in der Hypophyse.

Synergistischer Effekt von GHRH-Analogon und GH-Sekretaogen im GHRHKO-Modell

Fintini D, Alba M, Schally AV, Bowers CY, Parlow AF, Salvatori R · Neuroendocrinology · 2006

Kombinationstherapie mit GHRH-Analogon JI-38 plus GHRP-2 erzielte signifikant höheres Körpergewicht und Körperlänge als JI-38 allein. GHRP-2 konnte GH nur in Gegenwart von GHRH freisetzen, was die Notwendigkeit einer gleichzeitigen GHRH-Stimulation für die GHS-Wirkung belegt.

Ipamorelin: Erstes selektives GH-Sekretaogen ohne ACTH- und Cortisolfreisetzung

Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thogersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH · European Journal of Endocrinology · 1998

Ipamorelin zeigte GH-freisetzende Potenz vergleichbar mit GHRP-6, jedoch ohne Stimulation von ACTH oder Cortisol, selbst bei 200-fach höheren Dosen als der ED50 für GH. Als erster selektiver GHS-Rezeptoragonist mit GHRH-ähnlicher Spezifität besonders relevant für CJC-1295-Kombinationsprotokolle.

Detailwissen

Häufige Fragen

Quellenverzeichnis

[1]Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA (2006). Phase-2-Studie: Prolongierte GH- und IGF-1-Stimulation durch CJC-1295. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.[2]Ionescu M, Frohman LA (2006). GH-Pulsatilität bleibt unter kontinuierlicher CJC-1295-Stimulation erhalten. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.[3]Jetté L, Léger R, Thibaudeau K, Benquet C, Robitaille M, Pellerin I, Paradis V, van Wyk P, Pham K, Bridon DP (2005). Identifikation von CJC-1295 als langwirksames GRF-Analogon mittels Albumin-Biokonjugation. Endocrinology.[4]Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R (2006). CJC-1295 normalisiert Wachstum im GHRH-Knockout-Mausmodell. American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism.[5]Fintini D, Alba M, Schally AV, Bowers CY, Parlow AF, Salvatori R (2006). Synergistischer Effekt von GHRH-Analogon und GH-Sekretaogen im GHRHKO-Modell. Neuroendocrinology.[6]Raun K, Hansen BS, Johansen NL, Thogersen H, Madsen K, Ankersen M, Andersen PH (1998). Ipamorelin: Erstes selektives GH-Sekretaogen ohne ACTH- und Cortisolfreisetzung. European Journal of Endocrinology.